เดิมเป็นวัดโบราณสร้างในสมัยอยุธยา เดิมชื่อ วัดบางว้าใหญ่ (หรือบางหว้าใหญ่) ในสมัยธนบุรี สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีทรงสร้างพระราชวังใกล้วัดบางว้าใหญ่ จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ทำการบูรณปฏิสังขรณ์ และขึ้นยกเป็นพระอารามหลวง และเป็นที่ประทับของสมเด็จพระสังฆราชในสมัยรัตนโกสินทร์ และทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้เป็นที่ประชุมสังคายนาพระไตรปิฎก ซึ่งอัญเชิญมาจากนครศรีธรรมราชขึ้นที่วัดนี้
ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช วัดบางว้าใหญ่อยู่ในพระอุปถัมภ์ของเจ้านายวังหลัง คือ สมเด็จพระเจ้าพี่นางเธอ เจ้าฟ้ากรมพระเทพสุดาวดี (สา) พระเชษฐภคินีของพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช และเป็นพระชนนีของกรมพระราชวังบวรสถานพิมุข ทรงมีตำหนักที่ประทับอยู่ติดกับวัด
ได้ทรงบูรณปฏิสังขรณ์วัดร่วมกับพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช และได้ขุดพบระฆังลูกหนึ่ง ซึ่งทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้นำไปไว้ที่วัดพระศรีรัตนศาสดาราม โดยทรงสร้างระฆังชดเชยให้วัดบางว้าใหญ่ 5 ลูกไก่
พระประธานยิ้มรับฟ้า เป็นพระพุทธรูปเนื้อทองสำริด ปางสมาธิ หน้าตักกว้างประมาณ 4 ศอกเศษ เบื้องพระพักตร์มีรูปพระสาวก 3 องค์ นั่งประนมมือดุจรับพระพุทธโอวาท พระประธานองค์นี้ได้รับการยกย่องว่างดงามมาก จนปรากฏว่าครั้งหนึ่งเมื่อพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จมาถวายผ้าพระกฐิน ณ วัดระฆังโฆสิตาราม ได้มีพระราชดำรัสแก่ผู้เข้าเฝ้าฯ ใกล้ชิดว่า ไปวัดไหนไม่เหมือนมา วัดระฆังพอเข้าประตูโบสถ์พระประธานยิ้มรับฟ้าทุกที ด้วยเหตุนี้จึงทรงถวายเครื่องราชอิสริยาภรณ์นพรัตนราชวราภรณ์ และมหาปรมาภรณ์ช้างเผือกแด่พระประธานองค์นี้เป็นพิเศษ และพระประธานองค์นี้ก็ได้นามว่า พระประธานยิ้มรับฟ้า ตั้งแต่นั้นมา
พระวิหาร (พระอุโบสถหลังเก่า)
เป็นทรงแบบรัชกาลที่ 1 หลังคาลด 3 ชั้น มีช่อฟ้า ใบระกา หางหงส์ และคันทวยสลักเสลาอย่างสวยงาม บริเวณมุขด้านหน้าและหลังทำปีกนกคลุมมุขอยู่ในระยะไขราหน้าจั่ว ตอนใต้จั่วหรือหน้าบัน ที่จำหลักลายพระนารายณ์ทรงครุฑ ประดับลายกนกปิดทองอย่างประณีต เจาะเป็นช่องหน้าต่าง 2 ช่อง แทนแผงแรคอสองเหนือประตูหน้าต่างรอบพระอุโบสถติดกระจังปูนปั้นปิดทองทำเป็นรูปซุ้มบนบานประตูหน้าต่างด้านนอกเขียนลายรดน้ำปิดทองมีรูประฆังเป็นเครื่องหมาย ด้านในเขียนภาพทวารบาลยืนแท่นระบายสีงดงาม บริเวณฝาผนังภายในพระอุโบสถโดยรอบเขียนภาพจิตรกรรมที่ได้รับการยกย่องว่าฝีมืองดงามมาก โดยผนังด้านหน้าพระประธานเขียนเป็นภาพพระพุทธเจ้าแสดงยมกปาฏิหาริย์ก่อนเสด็จขึ้นไปจำพรรษาบนสวรรค์ชั้นดาวดึงส์ และตอนเสด็จลงจากสวรรค์ชั้นดาวดึงส์ ด้านหลังพระประธานเขียนภาพพระมาลัยขณะขึ้นไปนมัสการพระมหาจุฬามณีบนสวรรค์ชั้นดาวดึงส์ เบื้องล่างเขียนภาพสัตว์นรกในอาการต่างๆ ภาพฝาผนังส่วนที่เหลือ เบื้องบนเขียนเป็นเทพชุมนุม ตอนล่างเขียนภาพทศชาติ ซึ่งเขียนได้อย่างมีชีวิตชีวาอ่อนช้อยและแสงสีเหมาะสมกับเรื่องราว ภาพเหล่านี้เขียนโดย พระวรรณวาดวิจิตร (ทอง จารุวิจิตร) จิตรกรเอกในสมัยรัชกาลที่ 6 เมื่อราว พ.ศ. 2465 ครั้งมีการบูรณะซ่อมแซมพระอุโบสถในรัชกาลนั้น
พระปรางค์
รัชกาลที่ 1 มีพระราชศรัทธาสร้างพระปรางค์ พระราชทานร่วมกุศลกับสมเด็จพระพี่นางพระองค์ใหญ่ (สมเด็จเจ้าฟ้าหญิง กรมพระเทพสุดาวดี พระนามเดิม สา) ตั้งอยู่หน้าพระวิหาร ได้รับการยกย่องจากสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้ากรมพระยานริศรานุวัดติวงศ์ว่า เป็นพระปรางค์ที่ทำถูกแบบที่สุดในประเทศไทย พระปรางค์องค์นี้จัดเป็นพระปรางค์แบบ สถาปัตยกรรมรัตนโกสินทร์ยุคต้น ที่มีทรวดทรงงดงามมาก จนยึดถือเป็นแบบฉบับของพระปรางค์ที่สร้างในยุคต่อมา
หอระฆัง
พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช ทรงมีพระราชกระแสรับสั่งให้สืบถามเรื่องระฆังของวัดบางหว้าใหญ่ซึ่งเป็นระฆังที่มีเสียงไพเราะยิ่งนัก ที่ขุดได้ในวัดนั้นว่าขุดได้ ณ ที่ใด ทรงขอระฆังเสียงดีลูกนั้นไปไว้ที่วัดพระศรีรัตนศาสดาราม ทรงสร้างหอระฆังจตุรมุขพร้อมทั้งระฆังอีก 5 ลูก พระราชทานไว้แทน เพราะเหตุแห่งการขุดระฆังได้ จึงได้ชื่อตามที่ประชาชนเรียกว่า วัดระฆัง ตั้งแต่นั้นมา
หอพระไตรปิฎก
เป็นรูปเรือน 3 หลังแฝด หอด้านใต้ลักษณะเป็นหอนอน หอ กลางเป็นห้องโถง หอด้านเหนือเข้าใจว่าเป็นห้องรับแขก ของเดิมเป็นหลังคามุงจาก ได้เปลี่ยนเป็นมุงกระเบื้อง ชายคาเป็นรูปเทพพนมเรียงรายเป็นระยะๆ เปลี่ยนฝาสำหรวดไม้ขัดแตะเสียบกระแชงเป็นขัดด้วยหน้ากระดานไม้สักระหว่างลูกสกล ใช้แผ่นกระดานไม้สักเลียบฝาภายในแล้วเขียนรูปภาพต่าง ๆ บานประตูด้านใต้เขียนลายรดน้ำ บานประตูหอกลางด้านตะวันออกแกะเป็นลายกนกวายุภักษ์ ประกอบด้วยกนกเครือเถา บานซุ้มประตูนอกชานแกะเป็นมังกรลายกนกดอกไม้ภายนอกติดคันทวยสวยงาม ภายในมีตู้พระไตรปิฎกขนาดใหญ่เขียนลายรดน้ำ 2 ตู้ ประดิษฐานไว้ในหอด้านเหนือ 1 ตู้ หอด้านใต้ 1 ตู้ หอพระไตรปิฎกนี้ตั้งอยู่ภายในเขตพุทธาวาส ทิศใต้ของพระอุโบสถ
วัดระฆังโฆสิตาราม วรมหาวิหาร ตั้งแต่สมัยกรุงธนบุรีมาจนถึงยุคปัจจุบันนี้ มีอธิบดีสงฆ์ปกครองวัดมาแล้ว 12 รูปด้วยกัน ดังนี้
1. สมเด็จพระสังฆราช (ศรี) 2312 — 2337
2. พระพนรัตน (นาค) 2337 — ?
3. พระพุฒาจารย์ (อยู่) ? — ?
4. สมเด็จพระพนรัตน (ทองดี) ? — ?
5 สมเด็จพระพนรัตน (ฤกษ์) ? — ?
6. สมเด็จพระพุฒาจารย์ (โต พฺรหฺมรํสี) 2395 — 2415
7. หม่อมเจ้าพระสมเด็จพระพุฒาจารย์ (ทัด) 2415 — 2437
8. สมเด็จพระพุทธโฆษาจารย์ (หม่อมราชวงศ์เจริญ ญาณฉนฺโท) 2437 — 2470
9. พระเทพสิทธินายก (นาค โสภโณ) 2470 — 2514
10. พระเทพญาณเวที (ละมูล สุตาคโม) 2515 — 2530
11. พระเทพประสิทธิคุณ (ผัน ติสฺสโร)[1] 2532 — 2550
12. พระธรรมธีรราชมหามุนี (เที่ยง อคฺคธมฺโม) 2550 — 2564
13. พระเทพประสิทธิคุณ (ประจวบ ขนฺติธโร) 19 กุมภาพันธ์ 2565 - ปัจจุบัน